Profilaxis Antibiótica en Pancreatitis Aguda Grave
Introducción
La Pancreatitis Aguda (PA) es una inflamación del parénquima pancreático caracterizado por ser una vía de respuesta inflamatoria común frente a diversos agentes causales, de los cuales la colelitiasis y el alcohol son los factores etiológicos asociados más frecuentes (1, 2, 3, 6, 5). Su forma de presentación en el 80 a 90 % de los casos corresponde a PA leve (forma edematosa) con una baja morbimortalidad. Aproximadamente un 10 % presenta una forma severa (necro-hemorrágica), caracterizada por alteración de los parámetros fisiológicos y complicaciones locales o sistémicas, incluyendo necrosis del páncreas y el tejido circundante (3, 6), hasta falla orgánica múltiple (FOM) (1, 2, 3, 5), cuyo riesgo de mortalidad aumenta un 15 a 28% si la necrosis estéril sufre una infección. Estudios experimentales y clínicos desarrollados en los últimos 30 años indican que la administración de un esquema profiláctico de antibióticos sistémico pudiera evitar la infección secundaria del tejido peripancreático necrosado, disminuyendo la morbimortalidad y los requerimientos quirúrgicos (3, 7). Sin embargo, existen riesgos de resistencia bacteriana y la aparición de infecciones micóticas oportunistas (3, 7).
Se pretende determinar la utilidad de la profilaxis antibiótica en pacientes con pancreatitis aguda grave.
Materiales y Métodos
Búsqueda bibliográfica:
Se revisó bases de datos electrónicas, Medline, Biblioteca Cochrane, PubMed. Con el objetivo de encontrar estudios randomizados y controlados, publicados entre Enero de 1974 y Enero de 2006, en los que se evaluó el uso de profilaxis antibiótica en pacientes con pancreatitis aguda (PA) necrohemorragica. Las palabras claves utilizadas fueron las siguientes: pancreatitis aguda necrohemorragica’, y/o ‘estudio randomizado controlado’ combinado con ‘antibiótico’ y/o ‘profilaxis.’
Se consideraron elegibles todos los artículos que estudiaran el uso profiláctico de antibióticos para prevenir la necrosis infectada y mortalidad en PA según la clasificación del Simposio Internacional de Pancreatitis Aguda (8). Además se exigía que el diagnóstico de necrosis se realizara por medio de tomografía axial computada (TAC) con contraste y que la infección se probara por aspiración con aguja fina. No se aplicaron restricciones de idioma. Se aceptaron sólo estudios randomizados y controlados. Se esperaba que los estudios entregaran información acerca del diagnóstico, antibiótico utilizados, tanto en los casos como en el grupo control, tasas de necrosis infectada, mortalidad, infecciones no pancreáticas, necesidad de cirugía y la duración de la hospitalización en cada grupo. Para evaluar la calidad metodológica se utilizó el score de Jadad (8).
Se revisaron además las recomendaciones para el tratamiento de PA en guías clínicas internacionales y nacionales. Las palabras claves utilizadas fueron las siguientes: ‘guías clínicas’ y ‘pancreatitis aguda’ y/o ‘pancreatitis aguda necrohemorragica’.
Resultados
Los resultados de la búsqueda inicial fueron más de 3000 publicaciones. Para seleccionar entre ellas, se utilizaron los criterios antes mencionados, con lo que se redujo a 276, de éstas 19 cumplían con los requisitos de ser estudios randomizados y controlados. Los primeros estudios de la década de los 70, se excluyeron por que incluían pacientes con pancreatitis leve y además utilizaban antibióticos que no penetraban eficazmente el parénquima pancreático (10, 11, 12). Se excluyeron además tres reportes de reuniones, ya que aportaban información insuficiente (13, 16, 15). Otros tres estudios fueron excluidos por que evaluaban la diferencia de la eficacia en dos antibióticos (16, 17, 18). Se excluyó otro estudio por evaluar colección pancrática más que necrosis a través de la TAC(19). Finalmente se seleccionaron seis estudios, uno controlado, randomizado, doble ciego y cinco controlados, randomizados, pero cegados sólo unilateralmente.
Un análisis de los trabajos seleccionados para esta revisión y sus principales características se resume en la Tabla 1.
Tabla 1. Comparación de las características metodológicas de los artículos relacionados con la profilaxis antibiótica en Pancreatitis Aguda Grave
|
Estudio |
Año |
Tipo de estudio |
Edad promedio control/ casos |
Antibiótico utilizado |
Duración de tto. (días) |
N° de Pac. |
|
Isenmann, R (20) |
2004 |
Estudio multicéntrico, controlado, randomizado por bloqueo, doble ciego, control de las retiradas y salidas. |
46,5/49,4 |
Ciprofloxacino 0,4 c/12 h. Mteronidazol 0,5 gr. c/12 hr. 21 días |
21 |
119 |
|
Sainio et al. (21) |
1995 |
Estudio unicéntrico randomizado. |
38,7/43 |
Cefuroximo 1,5 g c/8 hr. Más de 14 días. |
> 14 |
60 |
|
Nordbak et al (6) |
2001 |
Centro único, randomizado |
46/47 |
Imipenem 1gr. c/ 8 hr. Más de 5 días |
> 5 |
90 |
|
Pederzoli(22) |
1993 |
Multicentrico, prospectivo, randomizado |
50/54 |
Imipenem 0,5 g c/8hr. 14 días |
14 |
74 |
|
Schwartz, M (23) |
1997 |
Centro único |
46/43 |
Ofloxacino 0,2 gr, c/12 hr. Metronidazol 0,5 gr. c/12hr. 10 días. |
10 |
26 |
|
Spicak, J (24) |
2004 |
Multricentrico |
55,7/59 |
Ciprofloxacino 0,2 gr. c/12hrs. Metronidazol 0,5 gr. c/8 hr. O Meropenem 0,5 gr. c/8 hrs. Por 10 días |
10 |
35 |
Isenmann y cols (20), plantearon que el esquema antibiótico Ciprofloxacino más Metronidazol (CIP/MTZ) reduciría la incidencia de necrosis pancreática infectada. Los resultados obtenidos determinaron un 10% de muerte en pacientes con PA, grupo control, v/s 7,5% en el grupo de pacientes tratados con CIP/MTZ. Lo cual no resulto estadísticamente significativo. Por lo que concluyen que el tratamiento profiláctico con CIP/MTZ no reduce significativamente el riesgo de desarrollar necrosis pancreática infectada, además determinan que el tratamiento según demanda puede ser tan efectivo como la profilaxis antibiótica, según los resultados de esta serie.
Sainio et al (21) evaluaron a 60 pacientes, logrando demostrar una disminución de mortalidad y necesidad de cirugía en el grupo en que se utilizó Cefuroximo (cefalosporina de 2ª generación) que no posee una penetrancia demostrada en tejido pancreático. Es importante mencionar el pequeño número de pacientes en esta casuística. Se decidió cambio de terapia antibiótica a los 9,2 días en el 66% de los casos y sólo un 33% completó el manejo con el antibiótico estudiado.
Nordback et al (6), estudiaron 90 pacientes, con la finalidad de determinar la diferencia entre la introducción temprana de Imipenen versus realizarlo en forma tardía en PA necrohemorragica (PAN). Los resultados obtenidos evidenciaron que un 18% de pacientes del grupo sin introducción temprana de Imipenem y 4% de pacientes del grupo con tratamiento antibiótico precoz, presentaron infección de la necrosis pancreática. Un 15% del grupo sin tratamiento temprano, v/s 8% del grupo de pacientes tratados precozmente, fallecieron, pero esta diferencia no resultó estadísticamente significativa. Además evidenciaron que 6 de 7 pacientes que fueron sometidos a cirugía murieron, por lo que plantean la interrogante acerca de esta indicación. ¿Se realizó tardíamente o en pacientes en los que ya cursaban FOM y sepsis al momento en que se indicó el tratamiento quirúrgico? Concluyen que se necesitan más estudios doble ciego, multicentricos, para establecer el beneficio del tratamiento antibiótico precoz en el tratamiento de la PA severa necrohemorragica.
En el trabajo de Pederzoli y cols (22), se utilizó Imipenem en 74 pacientes, se logró disminuir las complicaciones sépticas, pero el porcentaje de mortalidad, el grado de FOM y la necesidad de cirugía no disminuyeron de forma estadísticamente significativa. El número de pacientes con necrosis > 50% del páncreas en la TAC fue 16 y de éstos el porcentaje de mortalidad fue de 9,4%. De éstos, la mortalidad del grupo que recibió tratamiento antibiótico fue 7.3%, lo que muestra que dentro de los pacientes seleccionados, la mortalidad en un número importante, no se correlaciona con la gravedad de la PA. Por lo tanto, este grupo concluye que la indicación profiláctica de Imipenem reduce significativamente la incidencia de sepsis pancreática en pacientes con PAN probada por TAC, por lo que se recomienda Imipenem siempre que esté presente la necrosis pancreática.
Schwartz et al. (23), estudiaron 26 pacientes, con el objetivo de evaluar los efectos de la administración profiláctica de antibióticos en pacientes con PAN. Los resultados de esta serie no evidenciaron diferencias significativas en cuanto a la prevención o al tiempo de aparición de la infección de la necrosis pancreática, pero evidenciaron que mejora significativamente el curso clínico si se inicia el tratamiento antibiótico antes de la infección de la necrosis pancreática.
Spicak y cols. (24), siguieron un grupo de 35 pacientes, con la finalidad de determinar la eficacia del tratamiento antibiótico profiláctico en relación a las complicaciones infecciosas, estadía hospitalaria media, necesidad de tratamiento quirúrgico y mortalidad, en dos grupos de pacientes con PAN extensa determinada por TAC. Los resultados obtenidos no evidenciaron reducción significativa ni de las complicaciones infecciosas ni de la mortalidad con el tratamiento antibiótico profiláctico en pacientes con PAN extensa.
Se revisó la guía publicada en el American Journal of Gastroenterology en 1997 por Peter A. Banks, MD, del Servicio clínico de Gastroenterología de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard (25), la guía clínica del Reino Unido para el manejo de la pancreatitis aguda, publicada en la revista Gut en 1998 (26), la guía de la Sociedad Internacional de Pancretaología (IAP) para el manejo quirúrgico de la PA, publicada por Uhl, W. et al, en Noviembre de 2002, en la revista Pancreatology (27) y finalmente la guía Chilena de Consenso nacional sobre diagnostico y tratamiento de la pancreatitis aguda, publicada en 1999 (28).
En la guía publicada en el American Journal of Gastroenterology en 1997 por Peter A. Banks, MD, del Servicio clínico de Gastroenterología de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard (25), la recomendación para el tratamiento de la PA es: para prevenir la infección pancreática, en los pacientes con PAN asociado a falla orgánica, es razonable iniciar tratamiento antibiótico con un buen espectro de actividad contra bacterias aeróbicas y anaeróbicas.
En la PA severa, recomiendan, realizar una TAC dinámica con contraste, después del tercer día de evolución, para distinguir entre pancreatitis intersticial y necrotizante. También se recomienda cuando la clínica es sugerente de infección pancreática. En los casos de PAN, se recomienda, en ausencia de evolución clínica favorable, realizar aspiración percutánea, guiada, para distinguir entre necrosis infectada de necrosis severa estéril. La necrosis infectada requiere debridación quirúrgica. La necrosis estéril severa, se trata normalmente en forma médica. Un pequeño grupo de pacientes pueden requerir debridamiento quirúrgico después de 4 a 6 semanas.
En la guía clínica del Reino Unido para el manejo de la PA (26), la recomendación para el tratamiento medico se divide en PA moderada y PA severa. En cuanto al manejo antibiótico de la PA severa señala que la infección que sigue a una PA severa, puede deberse a varios factores relacionados con la evolución de la enfermedad, el tratamiento, y el estado nutricional e inmunológico del paciente. Existe alguna evidencia que apoya el uso de antibióticos en forma profiláctica en la prevención de complicaciones locales y/o otras complicaciones sépticas de la PA severa. Al respecto, recomiendan cefuroxime intravenoso. La duración del tratamiento no esta clara actualmente. Las infecciones confirmadas requerirán tratamiento específico.
En la Guía de la Sociedad Internacional de Pancretaología (IAP) para el manejo quirúrgico de la PA (27) se clasifica la gravedad de la PA según ésta sea Moderada o Severa.
Para la PA severa, recomiendan el uso de antibióticos profilácticos de amplio espectro, ya que reducen la tasa de infección en PAN, probada a través de TAC, aun cuando esto no mejore la sobrevida. Los fundamentos para esta recomendación son los siguientes, la PA severa se caracteriza por necrosis del tejido pancreático y peripancreático, evolucionando en dos fases. Las primeras dos semanas la enfermedad se caracteriza por un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), con gran liberación de mediadores inflamatorios, aun en ausencia de necrosis pancreática significativa ni infección pancreática. La infección de la necrosis pancreática se desarrolla naturalmente durante la segunda fase de la enfermedad, entre la segunda y tercera semana de evolución. Se ha reportado infección en un 40 a 70% de los pacientes con PAN. El riesgo aumenta con la extensión de la necrosis. Se ha estimado que se desarrollará infección de la necrosis en un tercio de los pacientes que reciban tratamiento antibiótico de amplio espectro que penetren el tejido pancreático y con el espectro de actividad adecuado para los microorganismos frecuentemente encontrados en PAN. Sin embargo, esta guía no hace referencia a la mortalidad cuando no se indica tratamiento antibiótico.
Otra recomendación, es que una vez que se ha desarrollado la necrosis, se hace mandataria la diferenciación entre necrosis infectada y estéril. La aspiración con aguja fina, para realizar bacteriología ha probado ser una técnica segura, confiable, y precisa. Debe ser guiada bajo tomografía computada o ecografía. Está indicada en los pacientes que desarrollen necrosis pancreática significativa y signos clínicos de sepsis.
La guía Chilena de Consenso nacional sobre diagnostico y tratamiento de la PA (28), señala, en pacientes con pancreatitis aguda grave (PAG) se recomienda la administración de antibióticos profilácticos para disminuir la incidencia de infección de necrosis o colecciones líquidas. El antibiótico a usar en forma profiláctica debe tener un espectro antimicrobiano adecuado para los patógenos primarios y una penetración a páncreas satisfactoria: cefalosporinas, quinolonas, penicilinas de espectro expandido y carbapenemes reúnen estos requisitos, sin embargo, parece razonable reservar los carbapenemes para el tratamiento de la infección pancreática establecida. No se recomienda el uso de antibióticos profilácticos en pancreatitis aguda leve, por no haber evidencia que indique beneficio. No se recomienda la utilización rutinaria de la descontaminación selectiva del tubo digestivo, pese a haber evidencia a su favor, por el riesgo de infecciones por Gram positivos resistentes, la falta de experiencia y preparados farmacéuticos adecuados para esta técnica y los altos costos que implica.
Discusión
La infección en la necrosis pancreática se desarrolla en el 30-50% de los pacientes con necrosis documentada principalmente por imágenes (2, 6, 5, 29). A pesar que la infección puede ocurrir en la primera semana de la presentación clínica, su incidencia tiene su máxima expresión en la tercera semana de enfermedad. La morbimortalidad es más alta en los pacientes con necrosis pancreática infectada, alcanzando valores de cercanos al 100% (30).
El mecanismo a través del cual la necrosis pancreática se infecta aún no está bien establecido, pero datos clínicos y experimentales sugieren que el tracto gastrointestinal es la principal fuente de microorganismos, fundamentalmente a través de fenómenos de traslocación bacteriana, siendo bacterias gram negativas entéricas las predominantes (31, 32).
De acuerdo a lo anterior, se ha usado el tratamiento antibiótico profiláctico en pacientes con PAG, con el objetivo de proteger al parénquima pancreático de los gérmenes gram negativos. Los agentes antimicrobianos mas utilizados son principalmente carbapenémicos, quinolonas, metronidazol y cefalosporinas dada su buena penetrancia pancreática.
En tres estudios randomizados realizados en la década de los 70 (10, 11, 12), no se demostró beneficio con el uso de ampicilina profiláctica. En estos estudios se incluyó principalmente pacientes con PA leve, en la cual el uso de antibióticos no está justificado por su baja morbimortalidad. Además no se disponía de imágenes que permitieran clasificar y etapificar el grado de daño parenquimatoso.
En los seis estudios analizados vemos que la mortalidad en porcentaje, fue siempre menor en el grupo casos, es decir aquellos que recibieron tratamiento antibiótico. En el estudio de Isenamman, R. (20), ésta fue de un 7,5% v/s 10% en el grupo control. En el trabajo de Sainio et al. (21) 3.3% v/s 23.3% respectivamente, en el estudio de Nordback et al. (6), aun cuando no fue estadísticamente significativa, la mortalidad fue de 8% v/s 15% respectivamente. En el estudio de Pederzoli (22) la relación fue de 7.32% v/s 12.12%, en el estudio de Schwartz, M. (23) se observó una relación de 0 v/s 15.3%. Finalmente en el trabajo de Spicak, J. (24) se observó un mayor porcentaje de muertes en el grupo casos al compararlo con el grupo control 47% v/s 27% respectivamente.
En cuanto a las guías clínicas estudiadas, en aquella publicada en el American Journal of Gastroenterology en 1997 por Peter A. Banks, MD, del Servicio clínico de Gastroenterología de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard (25), la recomendación para el tratamiento antibiótico de la PAG debe incluir cobertura contra bacterias aeróbicas y anaeróbicas.
En la guía clínica del Reino Unido para el manejo de la PAG (26) se utiliza cefuroxime intravenoso. La duración del tratamiento no esta claramente definida y las infecciones confirmadas requerirán tratamiento específico.
En la Guía de la Sociedad Internacional de Pancretaología (IAP) (27), recomiendan el uso de antibióticos profilácticos de amplio espectro, ya que reducen la tasa de infección en PAN, probada a través de tomografía computada, aun cuando esto no mejore la sobrevida.
La guía Chilena de Consenso nacional sobre diagnostico y tratamiento de la PAG (28) recomienda fundamentalmente el uso de cefalosporinas de tercera generación en estos casos.
Tabla 2. Comparación de los resultados de los artículos relacionados con la profilaxis antibiótica en Pancreatitis Aguda Grave
|
REFERENCIAS
|
AÑO
|
N° de PACIENTES
|
PACIENTES Control/ Casos
|
% INFECCIÓN NECROSIS PANCREATICA Control/Casos
|
INFECCION NO PANCREATICA Control/Casos
|
% MUERTES control/ casos
|
Score de Jadad
|
|
Isenmann, R (20)
|
2004
|
119
|
56/58
|
8,93/12,07 (76)
|
21,43/20,69
|
10%/7,5 % (40)
|
5
|
|
Sanio et al (21)
|
1995
|
60
|
30/30
|
40/30
|
NR
|
23,3/3,33
|
3
|
|
Nordback et al (6)
|
2001
|
90
|
33/25
|
18,18/4
|
3,03/16
|
15,15/8,
Dif. no Signicat. |
3
|
|
Pederzol
(22) |
1993
|
74
|
33/41
|
30,30/12,19
|
48,48/16,63
|
12,12/7,32
|
1
|
|
Schwartz, M. (23)
|
1997
|
26
|
13/13
|
53,85/61,54
|
46,15/30,77
|
15,38/0
|
2
|
|
Spicak, J
(24) |
2004
|
35
|
18/17
|
38,99/23,53
|
NR
|
27,88/
47,06 |
2
|
Tabla 3: Resumen de las recomendaciones realizadas en cada guía clínica analizada.
|
Guia Clínica |
Pancreatitis Aguda severa |
Pancreatitis Aguda Necrotizante |
|
|
Estéril |
Infectada |
||
|
Practice Guidelines in Acute Pancreatitis, American Journal of Gastroenterology (25) |
Tomografía computada dinámica con contraste, 72 hrs. de evolución, distinguir pancreatitis intersticial v/s necrotizante |
Diagnostico por aspiración percutánea, guiada. Tratamiento médico. |
Diagnostico por aspiración percutánea, guiada. Debridación quirúrgica. |
|
United Kingdom guidelines for the management of acute Pancreatitis (26) |
Se acepta usar de antibióticos en forma profiláctica en la prevención de complicaciones locales y/o otras complicaciones sépticas. Con Cefuroxime intravenoso. La duración del tratamiento no esta clara actualmente. Las infecciones confirmadas requerirán tratamiento específico. |
||
|
IAP Guidelines for the surgical Management of Acute Pancreatitis (27) |
Se acepta el uso de antibióticos profilácticos de amplio espectro. |
En pacientes que desarrollen necrosis pancreática significativa y signos clínicos de sepsis. Diagnostico diferencial por aspiración con aguja fina, guiada bajo tomografía computada o ecografía, realizar bacteriología. |
|
|
Consenso nacional sobre diagnostico y tratamiento de la pancreatitis aguda (28) |
Pancreatitis aguda grave se recomienda la administración de antibióticos profilácticos, recomiendan cefalosporinas, quinolonas, penicilinas de espectro expandido. |
||
Conclusiones
De acuerdo a la literatura analizada, la profilaxis antibiótica en pancreatitis aguda grave ha sido utilizada en series pequeñas con metodología de estudio no comparable, lo que impide recomendarla aún en forma rutinaria para todos los casos, siendo actualmente razonable utilizarle en los casos mas graves con porcentajes altos de necrosis, sin embargo, se requieren estudios que idealmente debieran ser randomizados, doble-ciego, con criterios de inclusión homogénea, mayor número poblacional, caracterización de asistencia nutricional y eventual uso de descontaminación selectiva intestinal.
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